司马颖获大权后回他的根据地邺城，继续遥控政权，车驾仪仗堪比皇上，目无皇帝，处处展现其夺位野心，又任用孟玖，这令人民都大失所望，也给其他有野心的王有了讨伐的借口与机会。

    永安元年七月，司空、东海王司马越传檄四方，与左卫将军陈眕，殿中中郎逯苞、成辅及长沙王故将上官巳召集四方共讨司马颖，召集了十多万人，让司马覃复位，并挟惠帝北征邺城。

    司马颖知道后大为惊震，想要逃跑，其部下劝其不要，司马颖就召集各人商量对策。

    东安王司马繇认为皇帝亲自来讨伐，应该投降请罪，司马颖不肯。司马王混及参军崔旷则劝司马颖迎战，司马颖赞同，派遣奋武将军石超率五万兵马赴荡阴。

    陈眕的两位弟弟陈匡与陈规亲自到司马越军中，声称邺城中司马颖部下听到皇师到来已经离散。东海王司马越信以为真，军队于是防备松懈。石超与司马越军荡阴于激战，越军大败，甚至射伤惠帝，左右都争相逃命，将惠帝遗下草地上。

    石超于是把晋惠帝送到邺城，司马颖改年号为建武，并杀害了之前劝司马颖投降的东安王司马繇。

    司马越在兵败时先逃到下邳，当时的徐州都督、东平王司马楙不接纳他，司马越就逃回其封地东海国。

    司马颖以同是宗室兄弟的名义，下令宽恕司马越，要招他回朝，司马越不应命。陈眕和上官巳则带太子司马覃守洛阳，司马颙当时也派遣张方率兵二万助司马颖。但大军到达时司马越军已败，就乘机进驻洛阳，上官巳派苗愿抵抗张方但失败，司马覃却袭击上官巳，上官巳和苗愿逃走，司马覃则向张方投降，再次被废。

    司马越的亲弟弟并州刺史东瀛公司马腾及安北将军王浚，杀死司马颖所置的幽州刺史和演。于是司马颖出兵讨伐司马腾。八月，王浚联合段部鲜卑首领段务勿尘，乌桓羯朱以及东嬴公司马腾同起兵讨司马颖，发兵邺城。司马颖派遣新任的幽州刺史王斌及石超、李毅等人前往抵挡王浚的幽州兵。返回左国成的刘渊也派左於陆王刘宏带领五千精锐匈奴骑兵前去会同司马颖部将王粹部队，希望共同阻击东嬴公司马腾并州兵。不幸的是王粹军很快被司马腾打败，刘宏只得无功而返。王浚、司马腾于是合兵击王斌，大破王斌。王浚以主簿祁弘为前锋，又大败石超于平棘，乘胜进军邺城。战败消息传至邺，人心惶惶，官僚士兵相续作鸟兽散。司马颖甚是恐慌，卢志率数十骑挟晋惠帝连夜奔往洛阳。羯朱的军队一路追赶司马颖等人到朝歌，追不上才放弃。

    十一月，当时控制洛阳司马颙将军张方又挟持晋惠帝、成都王司马颖、豫章王司马炽等迁往司马颙势力的腹地关中长安，以避敌锋。

    同月，恢复永安年号。十二月丁亥，诏曰：天祸晋邦，冢嗣莫继。成都王颖自在储贰，政绩亏损，四海失望，不可承重，其以王还第。

    司马颙废除皇太弟司马颖，令司马颖离开朝廷、返回封地成都国。司马颙自行选置百官，改秦州为定州，改元永兴，并以豫章王司马炽任皇太弟。司马颙又让晋惠帝下诏，立远在东海国的司马越为太傅，要司马越回朝与太宰司马颙共同辅政。司马越不受封授。司马颖奔于关中后，司马越以平昌公司马模为北中郎将，镇邺。

    永兴二年，自皇太弟司马颖被废以后，河北的人都念其善，其中司马颖故将阳平人公师籓及其部下汲桑、石勒等人为迎立失势的司马颖，聚兵数万，在清河鄃县起兵。七月，公师籓等聚众攻陷郡县，杀死阳平太守李志、汲郡太守张延等，公师籓、楼权、郝昌等转攻邺，镇邺守将司马模的左右密谋将为内应，广平太守丁绍率众救司马模，范阳王司马虓又遣兖州刺史苟晞驰援司马模，公师籓等散走。

    同月，东海王司马越为盟主，打着迎帝还都的口号，传檄共讨司马颙。九月壬子，司马颙见到河北有人支持司马颖，便表奏晋惠帝让他返回邺城镇守、抚慰叛亡，升司马颖为镇军大将军、都督河北的军事，又以卢志为魏郡太守，加左将军，随司马颖一起返邺，给兵千人。十二月，吕朗等东屯荥阳，成都王司马颖率部到达洛阳，张方、刘弘等并桉兵不能御。范阳王司马虓从官渡渡河，攻克荥阳，斩杀石超，又袭击许昌，在萧县大破刘乔，刘乔逃往南阳。

    光熙元年，司马颖到达洛阳，司马越讨伐司马颙的军队就来到，接连击败司马颙属下刘乔、楼褒、王阐等军，向长安进发。司马颖则逃到关中。五月壬辰，越将祁弘等与刁默战，默大败，司马越军随后攻陷长安，司马颙、司马颍避入南山。祁弘等所部鲜卑大掠长安，杀二万余人，司马越等人带惠帝退回洛阳，司马颖则从华阴经武关出新野。

    司马颖来到新野不久，荆州刺史、新城元公刘弘谢世，州司马郭劢趁机发难，准备迎立成都王司马颖为新主。治中郭舒奉刘弘之子刘璠讨伐郭劢，将其斩杀。随后有诏令命南中郎将刘陶捉拿司马颖，司马颖因而抛弃母亲和妻子，与两个儿子司马普及司马廓坐马车渡黄河回朝歌，收合了以前麾下将士数百人，准备前往投奔支持他的故将公师藩。九月，司马颖等人于途中不幸被顿丘太守冯嵩所抓获，并送到邺城交范阳王司马虓处置，虓只将其父子囚禁，但是并不忍心将司马颖等加害。一个多月后，司空、范阳王司马虓暴毙，司马虓的长史刘舆想到司马颖在邺城素有威望，担忧留司马颖在邺将成为后患，就秘不发丧，而且令人装扮台使，矫晋惠帝诏书赐司马颖死。

    当晚狱中看守叫田徽，司马颖就问他：范阳王死了没有？

    田徽答：不晓得。

    司马颖再问：你多大了？

    田徽答：五十。

    司马颖又问：知道什么是天命吗？

    田徽答：不晓得。

    司马颖叹息道：我死以后，天下能安定呢还是不能安定呢？自从我被放逐，至今三年了，身体及手脚都没洗过，取数斗热水来！

    他的两个儿子见此情形不禁嚎啕大哭起来，司马颖唤人把二子带走。于是头朝东、披散着头发睡下，让田徽缢杀自己，死时年仅二十八。他的两位儿子也被杀。

    司马颖死后，官属争相奔散，惟独卢志随从不怠。其后汲桑杀害东赢公司马腾，号称为颖报仇，于是起出司马颖的棺木，带着它行军，每有事都启奏司马颖，以行军令。

    后来，汲桑被打败，棺木被放于旧水井中。司马颖旧臣收了棺木，改葬于洛阳，晋怀帝加县王礼节。

    司马颖死后数年，开封地区有传司马颖有一个十余岁的儿子，流离在百姓家，东海王越遣人杀了他。永嘉年间，立东莱王司马蕤子司马遵为司马颖嗣，封华容县王。

    永兴三年，司马越因为张方劫持迁移晋惠帝，天下人埋怨气愤，首先主张起事并和山东各诸侯限定日期奉迎晋惠帝归来，先派人去劝说司马颙，叫他送晋惠帝回到京都，与司马颙划分陕地而治。司马颙想听从他的建议，但张方不同意。等到东边的军队取得大捷，司马颖等人失败，司马颙才下令张方的亲信将领郅辅夜里斩了张方，送其首级给东来的部队。不久又变卦，改派刁默守卫潼关，却归罪郅辅杀了张方，又斩了郅辅。司马颙的先遣部队将领吕朗等据守荥阳，范阳王司马虓的司马刘琨拿张方的首级给吕朗看，于是吕朗投降。当时东边的军队已很强大，打败刁默入关，司马颙畏惧，又派马瞻、郭伟在霸水抵抗他们，马瞻等战败逃跑。司马颙乘着单马车，逃到太白山。东边的军队进入长安，晋惠帝返回，以皇太弟的太保梁柳任镇西将军，镇守关中。马瞻等出来到梁柳那里去，趁机就在城内一起杀了梁柳。马瞻等与始平太守梁迈联合，到南山迎请司马颙。司马颙开始不肯入府，长安令苏众、记室督朱永劝司马颙上表谎称梁柳病死，朝中就知道了有关张方的情况。弘农太守裴暠、秦国内史贾龛、安定太守贾疋等人发义兵征讨司马颙，斩了马瞻、梁迈等人。司马越派遣督护麋晃率领本封国的部队讨伐司马颙。到了郑地，司马颙的将领牵秀抵抗麋晃，麋晃斩了牵秀，并杀了他的两个儿子。义军占据了关中，司马颙仅保守孤城而已。

    永嘉元年，司马越以诏书征任司马颙为司徒，司马颙于是接受征召赴任。司马越的弟弟南阳王司马模派遣其部将梁臣到新安的雍谷，在车上掐死司马颙，并杀死司马颙的三个儿子。下诏以彭城元王司马植的儿子司马融作为司马颙的继嗣，改封为乐成县王。

    拜越骑校尉，加散骑常侍、车骑将军出为平北将军转镇北大将军进征北大将军，加开府仪同三司进位大将军、都督中外诸军事、假节、加黄钺、录尚书事，入朝不趋，剑履上殿加太子太保拜丞相署置百官。